“`html

Ускорение открытия лекарств с помощью ИИ: Роль AlphaFold в борьбе с раком печени

Искусственный интеллект значительно трансформирует область открытия лекарств, предлагая новые способы более эффективного проектирования и синтеза ледарств. Примером является AlphaFold, программа ИИ, разработанная DeepMind, которая сделала прорывные достижения в предсказании трехмерных структур белков. В 2020 году AlphaFold успешно предсказала структуры практически всего генома человека, предоставляя важный инструмент для понимания функций белков и их влияния на заболевания. Это достижение является вехой в структурной биологии, позволяя исследователям изучать взаимодействия неизвестных белков и ускорять открытие лекарств.

Применение AlphaFold в начальных этапах открытия лекарств для лечения гепатоцеллюлярного рака

Недавнее исследование, опубликованное в Chemical Science, подчеркивает первое успешное применение AlphaFold на ранних этапах открытия лекарств. Исследование, проведенное глобальной командой из Университета Торонто, Стэнфордского университета и Insilico Medicine, использовало предсказанные структуры AlphaFold для выявления многообещающей молекулы для лечения гепатоцеллюлярного рака (ГЦР), распространенной формы рака печени. Совместно с AI-платформами PandaOmics и Chemistry42 команда быстро выявила и оптимизировала мощный ингибитор малой молекулы для циклин-зависимой киназы 20 (CDK20), белка, связанного с ГЦР. Этот инновационный подход значительно сократил время и затраты, традиционно требуемые для разработки лекарств.

Выбор и выявление целей для гепатоцеллюлярного рака с использованием ИИ

ГЦР является формой рака печени и представляет собой серьезную глобальную проблему здравоохранения, составляющую 75% случаев рака печени и приводящую к высоким показателям смертности. Значительные нерешенные медицинские потребности сохраняются несмотря на прогресс, такой как ингибитор PD-L1 атезолизумаб, комбинированный с бевацизумабом. Используя AI-платформу PandaOmics, исследователи проанализировали обширные наборы данных и использовали многомодальное глубокое обучение для выявления и ранжирования потенциальных терапевтических целей для ГЦР. CDK20 выделилась как многообещающий кандидат из-за его сильной связи с ГЦР и отсутствия существующих экспериментальных структур, что делает его идеальным для открытия лекарств с использованием AI-платформы Chemistry42.

CDK20 как многообещающая цель для лечения рака

CDK20, также известный как цикл-связанная киназа (CCRK), играет роль в регуляции клеточного цикла и других функциях в различных тканях человека. Он заметно переэкспрессируется в нескольких видах рака, включая ГЦР, рак толстой кишки, легких и яичников. Исследования связали CDK20 с прогрессированием опухолей через механизмы, такие как улучшение прогрессирования клеточного цикла и модуляция иммунных ответов. Эти характеристики делают CDK20 ценной терапевтической целью, особенно в ГЦР. Используя AI-платформы, такие как Chemistry42 и AlphaFold, исследователи могут создавать новые ингибиторы, даже без экспериментальных 3D-структур, как это показали недавние открытия мощных ингибиторов CDK20.

Выявление целей и предложение

Платформа PandaOmics выявила потенциальные цели для ГЦР, сосредотачиваясь на белках с предсказанными структурами AlphaFold2. Были проанализированы данные из 10 экспериментов, охватывающих 1133 заболевания и 674 здоровых образца. Цели были отфильтрованы по возможности воздействия малыми молекулами, новизне и отсутствию в недавних клинических испытаниях или существующих лекарствах. Были проведены анализы аффинности связывания и активности для CDK20, использующие клетки HEK-293, аффинные бусины и радиометрические анализы белковых киназ. Соединения тестировались при различных концентрациях, и были рассчитаны значения IC50. Клетки Huh7 и HEK293 обрабатывались различными концентрациями соединений, и жизнеспособность клеток измерялась с использованием хемилюминесцентного анализа после трехдневного инкубирования. Результаты анализировались с использованием программного обеспечения GraphPad Prism.

Продвижение открытия лекарств с использованием AlphaFold

Insilico Medicine интегрировала предсказания структуры белков AlphaFold в свою платформу Pharma.AI, используя PandaOmics для выявления целей и Chemistry42 для генерации молекул. В течение 30 дней после выбора цели они выявили путь для ГЦР и синтезировали молекулу без экспериментально определенной структуры. Последующая оптимизация соединений, осуществляемая с помощью ИИ, привела к открытию более мощного ингибитора. Это достижение подчеркивает трансформационное влияние ИИ на открытие лекарств, ускоряя процессы, традиционно затрудненные временными и финансовыми ограничениями. Эксперты, такие как лауреат Нобелевской премии Майкл Левитт, подчеркивают потенциал ИИ революционизировать здравоохранение, расширяя возможности борьбы с заболеваниями. В то же время инновации, такие как самоуправляемые лаборатории, обещают дальнейшие прогрессивные достижения в области открытия молекулярных и материальных открытий.

Быстрое выявление и оптимизация ингибиторов CDK20 с использованием предсказаний AlphaFold

Предсказанные структуры белков AlphaFold ускорили быстрое открытие ингибиторов CDK20 через интегрированный ИИ-ориентированный подход к открытию лекарств. Вначале было синтезировано и оценено семь соединений, и ISM042-2-001 продемонстрировал скромную аффинность связывания и профиль селективности. Последующие раунды генерации соединений под руководством ИИ, в рамках удивительного 30-дневного срока, привели к появлению ISM042-2-048 в качестве значительно улучшенного ингибитора с улучшенной аффинностью связывания (Kd = 566,7 ± 256,2 нМ) и мощным ингибированием CDK20 киназы (IC50 = 33,4 ± 22,6 нМ). ISM042-2-048 продемонстрировал селективные антипролиферативные эффекты в клетках, переэкспрессирующих CDK20, указывая на его потенциал в качестве целевого терапевтического агента. Непрерывные усилия включают дальнейшую оптимизацию и комплексную оценку свойств ADME и селективности киназы, подчеркивая трансформационную роль AlphaFold в ускорении усилий по открытию новых лекарственных средств.

“`