“`html
Применение искусственного интеллекта (ИИ) в дизайне функциональных растворимых белков
Традиционный дизайн белков, основанный на физико-химических методах, сталкивается с вызовами в создании функциональных белков с复ксными структурами из-за необходимости параметрических и симметричных ограничений. Недавние достижения в области глубокого обучения, особенно с использованием инструментов, таких как AlphaFold2, преобразили дизайн белков, позволяя точно предсказывать и исследовать огромные последовательности. Это привело к стабильным белкам с новыми функциями и сложными структурами.
Практические решения и ценность
Исследователи разработали глубокий обучающий пайплайн для дизайна сложных структур белков и растворимых аналогов мембранных белков. Этот подход использует AlphaFold2 и ProteinMPNN для создания стабильных белковых структур, включая те, которые имитируют мембранные белки, такие как GPCR, без параметрических ограничений или экспериментальной оптимизации. Биофизические анализы подтвердили высокую стабильность дизайнов, а экспериментальные структуры показали удивительную точность. Этот метод расширяет функциональное растворимое пространство складок, позволяя включать функциональности мембранных белков, что может улучшить открытие лекарств и другие приложения.
Исследователи использовали глубокий обучающий пайплайн, интегрирующий AF2seq и ProteinMPNN, для дизайна сложных структур белков, включая растворимые аналоги мембранных белков. AF2seq генерирует последовательности для принятия топологий целевых белков, которые ProteinMPNN оптимизирует для улучшения разнообразия и растворимости. Этот подход успешно разработал сложные структуры, такие как IGFs, β-бочки и TIM-бочки без традиционных параметрических ограничений. Экспериментальная проверка показала высокую стабильность и точное структурное выравнивание с разработанными моделями. Успех пайплайна подчеркивает его потенциал для изучения новых топологий белков и интеграции функций из мембранных белков, улучшая открытие лекарств и инженерию белков.
Исследователи исследовали дизайн растворимых аналогов складок мембранных белков, которые обычно имеют уникальные структурные особенности. Используя пайплайн AF2seq-MPNN, они стремились растворить сложные складки, такие как клодины, ромбоидный протеаз и GPCR. Первоначальные попытки с использованием стандартных методов не увенчались успехом, но повторное обучение ProteinMPNN на растворимых белках (MPNNsol) привело к успешным дизайнам. Они достигли растворимых, термически стабильных белков с точным структурным выравниванием для этих сложных складок. Рентгеноструктурный анализ высокого разрешения подтвердил точность их дизайнов, показывая, что эти мембранные топологии могут быть преобразованы в растворимые формы, раскрывая их потенциал для различных биотехнологических приложений.
Исследование расширило дизайн растворимых аналогов мембранных белков, включая функциональные возможности. Исследователи сохраняли специфические функциональные мотивы при растворении трансмембранных сегментов, создавая растворимые версии человеческих клодин-1 и клодин-4, которые сохраняли свою естественную способность связываться с энтеротоксином Clostridium perfringens, имитируя свои мембранно-связанные аналоги. Они также разработали химерные растворимые аналоги GPCR, включающие функциональные домены рецепторов грелина и аденозина A2A. Эти аналоги могут взаимодействовать с конкретными белками, демонстрируя сохранение критических функциональных участков. Этот подход имеет потенциал для дизайна функциональных белков и улучшения открытия лекарств.
Исследование демонстрирует подход к дизайну сложных структур белков на основе глубокого обучения, преодолевая традиционные вызовы. Он успешно генерировал качественные белковые основы различных топологий без специфического переобучения, достигнув значительного экспериментального успеха в производстве растворимых и правильно сложенных дизайнов. Структурные проверки подтвердили точность моделирования, что критично для функционального дизайна белков. Важно, что метод расширил возможности дизайна до аналогов мембранных белков, включая сложные складки, такие как ромбоидный протеаз и GPCR, демонстрируя их растворимость и мономерное состояние в растворе. Этот прорыв открывает пути для создания функциональных растворимых белков с естественными характеристиками, что является важным для ускорения открытия лекарств, нацеленных на мембранные белки, и значительно расширяет область компьютерного дизайна белков.
“`
